聚焦：“血清素失衡假说”被推翻，抑郁症的背后是谁在作祟？

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人为什么会抑郁？

我们似乎总认为自己了解其中的原因。一项调查表明，超过80%的公众相信抑郁症患者大脑中发生了某种 “化学物质的失衡”。这一观点也确实在流行心理学中被普遍提及。《神奇百忧解》（Listening to Prozac）一书中曾介绍了通过药物治疗抑郁症来改变这种失衡的重要价值。该书广受好评，一度数月位居《纽约时报》（New York Times）畅销书排行榜。

那么，抑郁症患者大脑中失衡的化学物质究竟是什么？答案是血清素。血清素是大脑中的一种重要的神经递质，它能让人产生“自我感觉良好”的愉悦体验。血清素也参与调节体温、睡眠、性欲和饥饿等生理活动。几十年来，它也被吹捧为抗抑郁药物领域的最小化可行产品（MVP）。比如百忧解（氟西汀），这种药物能通过提高患者体内的血清素水平，被广泛用于治疗慢性抑郁症。

但是，抑郁症的病因绝不仅是因为缺乏血清素。临床研究一再表明：血清素的抗抑郁疗效被夸大了。尽管百忧解确实在某种程度上缓解了许多患者的抑郁症状，但血清素失衡假说的前提可能完全是错误的——血清素水平的减少并不会引发抑郁症。

2022年7月，一篇发表在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）上的文献综述或许是目前为止血清素假说最响亮的丧钟。由伦敦大学学院的乔安娜蒙克里夫（Joanna Moncrieff）领导的国际科学家团队从6个研究领域筛选了361篇与血清素假说相关的论文，并对其中17篇文章的实验结果进行仔细评估。他们发现，这些研究中并没有令人足够信服的证据表明低水平的血清素会直接导致抑郁症，或与抑郁症相关；抑郁症患者的血清素水平也并不比健康人群低。而人为地降低健康人群大脑中的血清素水平也并没有导致抑郁症的发生。对相关致病基因的研究似乎也排除了那些能影响人体血清素水平的基因与抑郁症之间的联系。

▷ 图注：乔安娜蒙克里夫（Joanna Moncrieff）发表在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）的系统性回顾研究结果为血清素假说敲响了丧钟 图片来源：molecular psychiatry

澳大利亚抑郁症研究所（Black Dog Institute）的临床神经科学家、博士后研究员泰勒•布劳恩（Taylor Braund）表示：“如果我们依然简单地认为是血清素在大脑中水平的减少引发了抑郁症，那实在是不应该。”

*注：“黑狗”（Black Dog）是温斯顿•丘吉尔（Winston Churchill）对自己阴郁情绪的爱称，一些历史学家推测这是抑郁症。

如果抑郁症并非由血清素的缺乏所导致，那么它是由什么造成的呢？对此可能并不存在一个简单的回答。事实上，对于这一问题的追问也促使科学家们重新思考抑郁症的定义。

人们对血清素抗抑郁疗效的关注始于一种肺结核病药物——异烟酰异丙肼（iproniazid）。20世纪50年代，异烟酰异丙肼被认为是一种靶向于肺结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis bacteria）的化合物，被用以治疗肺结核。然而，这种药物对肺结核的疗效并不如预期，但意外的是，服用过它的患者却都多多少少产生了心情愉悦的“副作用”。

出于对这个意外结果的兴趣，科学家开始研究异烟酰异丙肼及相关药物在大鼠和兔子大脑中的作用机制。他们发现，这些药物阻止了动物的身体吸收胺类化合物，其中就包括血清素，一种在大脑神经细胞之间传递信息的化学物质。

基于上述发现，一些著名的心理学家，包括临床医生亚历克·科彭（Alec Coppen）和约瑟夫·席尔德克劳特（Joseph Schildkraut）提出了血清素假说——抑郁症可能是由大脑中血清素长期缺乏所引起的。血清素假说为未来几十年抗抑郁药物研发和神经科学研究提供了重要的理论支撑。在20世纪80年代末，基于血清素假说的选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）药物被引入市场，如百忧解（这些药物可以通过减缓神经元对神经递质的吸收来提高血清素的水平）。

但到了20世纪90年代中期，人们开始对血清素假说产生怀疑。一些研究人员注意到，和传统抗抑郁药物相比，SSRIs药物的抗抑郁疗效并没有像预期的那样好。

直到2000年代初，仅有很少专家仍认为抑郁症是单纯由血清素缺乏引起的，但却从未有人尝试对现有的证据进行全面评估。正是在这种情况下，蒙克里夫（Moncrieff）组织开展了前文提到的这项系统性回顾研究，“我们从更系统的水平上了解血清素假说是否合理”，她指出。

尽管蒙克里夫（Moncrieff）和她的同事发现单纯的血清素缺乏并不会导致抑郁症的发生，但血清素假说仍有支持者。去年10月，就在蒙克里夫（Moncrieff）的论文发表几个月后，《生物精神病学》（Biological Psychiatry）就在线发表了一篇论文声称是对血清素假说的有力验证。然而，这篇论文的验证结论仍让人存疑——研究只采样了17名志愿者，而样本量太少在统计学上并无参考价值。

尽管血清素水平似乎不是抑郁症的主要驱动因素，但SSRIs类药物的临床试验仍表明，与安慰剂相比，服药患者的抑郁症状有适度改善。但科学家仍不清楚这种SSRIs类药物引起症状改善其背后的生理机制。耶鲁大学精神病学系主任、神经药物学家约翰·克丽丝塔尔（John Krystal）表示：“阿司匹林可以缓解头痛，这并不意味着体内缺乏阿司匹林就会导致头痛。我们仍在研究SSRIs药物会带来何种临床变化。”而对这一现象背后原因的猜测也催生了关于抑郁症病因的讨论。

尽管名称中带有“特异性”，一些SSRIs类药物也改变了血清素以外的其他化学物质的相对浓度。一些临床精神病学家认为，这些化合物中的某一种可能才是真正诱发或缓解抑郁症的物质。例如，SSRIs类药物增加了血液中色氨酸的水平。色氨酸是一种血清素前体，有调节睡眠周期的生理作用。在过去15年里，色氨酸也成为一种抗抑郁的重要候选化学物质。而针对色氨酸耗竭的研究也发现，约有三分之二的抑郁症康复患者摄入低色氨酸的饮食后其抑郁症状会复发。有抑郁症家族史的人群似乎也更容易出现色氨酸耗竭。除此之外，色氨酸具有提高大脑中血清素水平的辅助作用。

最近的证据还表明，色氨酸和血清素都可以调节肠道微生物。有趣的是，虽然大脑和肠道之间关联的具体机制仍不清楚，这些微生物所产生的化学信号可能是通过影响人的大脑来影响情绪的。然而，由于色氨酸耗竭与抑郁症相关的研究非常少，能证明色氨酸与抑郁症有关的证据还不足。

还有一些科学家认为，其他神经递质如谷氨酸（在记忆形成中起着重要作用）和γ-羟丁氨酸（抑制细胞相互传递信息）也可能与抑郁症有关。SSRIs类药物也可能通过调节大脑中这些化合物的水平来发挥抗抑郁的疗效。

对于这一类型的研究，蒙克里夫（Moncrieff）认为，寻找抑郁症病因的其他失衡的化学物质的研究路线是“换汤不换药”，并无创新性。

她说：“我认为他们仍在坚持类似血清素假说的观点——抗抑郁药物通过改变大脑中的某些化学物质的异常水平而发挥抗抑郁疗效。”相反，她认为血清素在大脑中具有太广泛的作用，以至于人们很难将其直接的抗抑郁作用与其产生的其他抑制焦虑和绝望的暂时性作用区别开来。

并非所有的抑郁症假说都与神经递质的缺乏有关。有些研究者也在从基因层面寻找线索。

2003年，随着人类基因组序列的第一个完整草图公布，基础医学研究就进入了一个崭新的时代。在这之后的二十年里，科学家发现了一系列疾病相关基因，其中包括大约200个与抑郁症风险高度相关的基因。

耶鲁大学克丽丝塔尔（Krystal）指出：“了解抑郁症发病的遗传基础是非常重要的，不要只考虑其心理和环境因素。”然而，目前人们对抑郁症遗传基础的认识还很有限。克丽丝塔尔（Krystal）指出，从对同卵双胞胎的研究结果来看，遗传因素可能占抑郁症发病风险的40%。而人类目前可以确定的与抑郁风险相关的基因似乎只能解释其中的5%。

当然，携带抑郁易感基因并不意味着一定会患抑郁症。抑郁症易感基因的激活还需要内部或外部因素的影响。来自密歇根大学的神经科学家斯里扬·森（Srijan Sen）表示：“环境因素和遗传因素对疾病发生的贡献有时难解难分，对于大多数遗传性状，基因和环境因素都起着关键作用。”

森（Sen）的实验室通过绘制受试者的基因组图谱，并仔细观察具有不同基因特征的个体对环境变化的反应来探究抑郁症的遗传基础。不同的基因变异可能会对于个体是否会因抑郁而对某些类型的压力做出反应产生影响，例如睡眠剥夺、身体或情感虐待以及缺乏社交联系。

▷ 图注：研究表明，在慢性抑郁症患者的大脑中，富含神经纤维的“白质”区域的连接较少，而造成这种差异的原因未知。图片来源：Science

压力等环境因素有时也会导致基因组的“表观遗传”变化，从而影响后续的基因表达。例如，森（Sen）的实验室研究参与细胞分裂的端粒结构的表观遗传改变，另一些实验室则会关注基因组的甲基化修饰的改变。

这些抑郁易感基因的研究有助于帮助患者选择适合他们的最佳治疗策略。对于携带某些基因的个体而言，也许认知行为疗法会更有效；而对于其他患者，接受SSRIs类或氯胺酮类抗抑郁药物可能更能缓解症状。然而，现在要说哪种治疗对应了哪种基因还为时过早。

前文提到，个体间的基因差异可能使一部分人更容易患抑郁症；同样地，他们大脑中的神经环路和结构可能也存在差异。许多研究表明，不同个体大脑中神经元相互连接形成的功能通路各不相同，而这些不同的环路也会影响心理健康。

在一次会议的学术报告中，德国法兰克福歌德大学精神病学研究员乔纳森·雷普勒（Jonathan Repple）团队介绍了通过扫描急性抑郁症被试的大脑与健康对照组相比之后的发现——抑郁症患者的大脑与对照组相比显示出了结构性的改变。例如，抑郁症患者大脑中白质内神经元的联系较少。

*注：雷普勒（Repple）提示，目前仍不足以通过扫描某人的大脑来诊断抑郁症。

经过为期六周的治疗，雷普勒（Repple）的团队又对抑郁症患者的大脑进行了新一轮扫描。这一次，他们发现抑郁症患者大脑中的神经环路总体连接水平随着症状的减轻而提高。而神经连接水平的增加，似乎与患者接受什么样的治疗（药物或认知）无关，只要接受治疗情绪就能得到实质性的改善。

对这种现象的一种可能的解释是突触可塑性。雷普勒（Repple）指出：“突触可塑性意味着大脑能够建立新的神经环路连接。如果抑郁症是因为患者大脑中的神经环路太少或失去了一些神经元连接而导致的，那么利用突触可塑性就可能增加神经元之间的相互联系，并有可能改善抑郁症患者的情绪状态。”

除了上述提到的诸多假说，抑郁症的发生也不排除另一种可能：也许抑郁症患者的大脑受到了炎症的攻击。慢性炎症会损害身体的愈合能力，而在神经组织中，它会逐渐破坏神经元之间的突触连接。这种神经元之间突触连接的缺失即为上文提到的神经环路层面的变化。

目前有不少有力的证据支持“慢性炎症”假说。德克萨斯大学奥斯汀分校的神经精神病学家查尔斯·内梅罗夫（Charles Nemeroff）表示，精神病学家在对患有狼疮和类风湿性关节炎等慢性炎症疾病的患者进行抑郁状态评估后，他们发现“所有慢性炎症患者的抑郁发生率都高于人群的平均水平”。当然，患有无法治愈的退行性疾病这一事实可能让人足够抑郁，但研究人员仍怀疑炎症本身也是抑郁症发生的重要因素。

研究人员发现，炎症感染的患者也更容易产生抑郁情绪。干扰素α（interferon alpha）在临床上常被用于治疗慢性丙型肝炎和其他疾病。而它在治疗疾病的同时，也会使免疫系统中充满细胞因子，从而引起全身范围的重大炎症反应。细胞因子可促发从轻度肿胀到感染性休克的生理反应。而细胞因子在体内突然的浓度升高也会导致食欲下降、疲劳以及活力的减退——所有这些都是严重抑郁的生理表现。而临床上也有服用干扰素的患者会产生抑郁情绪的相关报道。

如果抛开慢性炎症会导致抑郁症的事实，研究人员仍需确定慢性炎症的来源。自身免疫病、细菌感染、长期处于高压环境和某些病毒感染，包括导致新冠肺炎病毒感染，都可能诱导持续性炎症反应。病毒性炎症可直接蔓延至大脑组织，而为抑郁症设计一种有效的抗炎治疗方法的前提是，要先了解这些原因中究竟哪一个在真正起作用。

遗憾的是，目前尚不清楚单独治疗炎症是否足以缓解抑郁症。临床医生仍在试图分析究竟是抑郁症导致炎症，还是炎症导致抑郁症之间的“鸡和蛋”问题。

近年来，一些科学家提倡将“抑郁症”重新定义为一系列相关疾病的总括术语，就像肿瘤学家现在认为“癌症”指的是大量不同但相似的恶性肿瘤疾病的集合一样。也正如每一种癌症都需要以与其病因相关的方式进行预防或治疗一样，抑郁症的治疗可能也需要因人而异。

虽然抑郁症可能会表现出雷同的症状，如疲劳、冷漠、食欲改变、产生自杀念头、失眠或嗜睡，但它们可能是由完全不同的环境和遗传因素引起的。化学物质失衡、基因、神经环路和炎症都可能在不同程度上发挥作用。森（Sen）说：“在未来五年或十年后，我们将不再把抑郁症作为一个笼统的整体来讨论。”

因此，为了更有效地治疗抑郁症，研究人员可能需要对抑郁症的病因进行更细致的区分。内默洛夫（Nemeroff）预测，有朝一日，抑郁症护理的金标准将不再局限于某一种单一的治疗方式——它将是一套成体系的诊断工具，可以确定抑郁症的个体化最佳治疗方法，包括认知行为疗法、生活方式改变、神经调控、避免触发抑郁症的基因因素、谈话疗法、药物治疗或是联合治疗。

但是，这一提议可能会威胁到某些临床医生和药物研发人员的利益，因为相较于目前提出的“精准医疗”，一刀切的诊疗方案是更简单可行的。克丽丝塔尔（Krystal）说：“认识到抑郁症的真正复杂性，最终会让我们走上一条最具价值的道路。在过去，精神科临床医生就像是在未知的小岛屿上着陆，建立营地，并生存下来的探险者。但现在，我们发现了一座更加庞大、且有无限可能的新大陆。”

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