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内卷的B面:KRAS纷争加速向前

时间:2023-05-08 15:03:18       来源:钛媒体

图片来源@视觉中国

该如何看待内卷?

坦白的说,有利有弊。对于任何一个行业而言,内卷未尝不是好事,因为只有内卷才会吸引大量资源投入,助推行业快速发展。


(相关资料图)

KRAS靶向药的研发就是如此。过去几十年,KRAS都被认为是“不可成药”的癌症靶点,这也限制了它的发展。但一切都在安进撞线之后得到改变。

入局KRAS G12C抑制剂领域的国内药企已不再少数,甚至可以说是卷出天际。

放眼全球市场,必然不需要这么多KRAS G12C抑制剂。换句话说,相当一部分入局者将会成为泡影。

但依然会有人脱颖而出。核心原因在于,KARS升级赛已经开始。入局者中,不只有同质跟随者,更有带着better梦想入局的选手。

他们或希望研发效果更好、安全性更高的药物,或希望克服现有药物耐药的难题,或希望研发针对更多KRAS突变的抑制剂。

不难预见,在这些探索者的积极推动下,KRAS靶向药将会迎来一个又一个里程碑。

内卷的A面,是大部分药企将会成为泡影;但内卷的B面,则是KRAS靶向药的研发在加速向前。

降低毒性,向一线疗法挺进

KRAS靶点的竞争序幕才刚刚开始。

虽然安进率先冲线,Mirati紧随其后,但KRAS G12C抑制剂还有很大的扩展空间。当前获批的KRAS抑制剂,仅限于其它治疗失败的患者,也就是末线治疗。

对于一款肿瘤药物来说,只有尽可能的往前线推进,才能覆盖更多患者群体,带来更高的商业价值。

但现有的KRAS G12C抑制剂,往前线推进的难度不小。核心原因在于,毒性太大。

就拿安进的Lumakras来说,单药20%以上的三级副作用某种程度上已经限制了其使用。Lumakras希望借助联合疗法突围则是更难。

当Lumakras与多种不同的检查点抑制剂联合使用时肝毒性率攀升至30%以上,有时根据组合的不同甚至高达60%。这一切都意味着,Lumakras将很难进入NSCLC的前线治疗。

也正因此,对于KRAS G12C抑制剂的研发来说,降低毒性至关重要。这也是当前药企努力的方向。

例如,礼来就表示,其KRAS G12C抑制剂LY3537982的毒性要显著低于前辈们。

根据礼来最新公布的1期数据,在LY3537982单药治疗组中,仅4.8%患者发生≥3级治疗相关不良事件。这些数据有助于将LY3537982与其它标准治疗联用,一线治疗癌症患者。

不仅是礼来,罗氏、Frontier Medicines和Quanta Therapeutics等小型生物技术公司也均表示,自己研发的药物有望在未来击败安进等领先者。

至于结果如何,让我门继续看下去。

曲线突围,挽救耐药患者

当然,突围之路有多个选项。某种程度上来说,挽救耐药患者也是一个前途光明的路径。

肿瘤治疗最大障碍是耐药性必然会出现,KARS靶向药也难以避免这个问题。根据现有研究来看,KARS G12C抑制剂治疗后的患者耐药性问题就极为突出。

继发性耐药产生的机制较多,不仅包括肿瘤细胞产生新的突变导致耐药,更包括上下游信号通路的抑制,甚至包括鳞癌到腺癌之间的转换等。

这也导致,KRAS-G12C抑制剂治疗后耐药患者的比例不在少数。一项研究显示,接受Mirati公司adagrasib治疗后的患者,45%发生了耐药性,其中18%的患者存在多重耐药机制。

向来,耐药患者存在较大的临床未满足需求,也就意味着广阔的商业机会。目前,也有药企开始瞄准KARS G12C抑制剂耐药患者这一群体。

领先者依然是礼来。

在今年AACR年会上,礼来公布的LY3537982的1期临床试验结果显示,其还纳入了接受过KRAS抑制剂治疗的患者。

根据结果来看,在14位曾接受过一种KRAS抑制剂治疗的患者中,总缓解率为7%,疾病控制率为64%。

相比于初治患者38%的总缓解率和88%的疾病控制率,LY3537982针对经治患者的效果并不算突出。但不管怎么说,其依然有望给更多患者带来继续生存下去的机会。

走出G12C,靶向更多KRAS突变体

除了满足更为前线以及耐药的需求,药企们的探索还包括走出G12C,靶向其它KRAS突变体。

KRAS靶点突变位点太多,被分成了诸多细分子集,包括G12C、G12D、G13D突变等等。

极度分裂的情况下,KRAS靶点细分子集的患者群体规模并不大。

以美国市场为例。如下图所示,虽然美国每年新发肿瘤患者中,KRAS突变患者数量超过10万人。但占比最高的G12D突变,新发患者人数不过5.1万人,而像G12V、G12C等则是更少。

但不管怎么说,这些群体都有极大的临床未满足需求。随着KRAS G12C抑制剂完成了历史性的突围,靶向其它KRAS突变体的大战也已经打响。

目前,KRAS G12D抑制剂领域研发最为火热。今年的AACR年会上,Affini-T Therapeutics、Quanta Therapeutics以及安斯泰来等药企均带来了靶向KRAS G12D突变体在研新药的最新进展。

国内药企也没有落下,包括恒瑞医药、加科思、艾力斯、益方生物等药企均在领域加速布局。

与此同时,泛KARS突围战也已经打响。所谓“泛KARS”,指的是针对所有KARS突变,更为艰难但价值也更大。

虽然距离完全攻克KRAS靶点还有困难,但在KRAS G12C突变领域迎来突破之后,针对KRAS突变的药物研发,已经迎来黄金时代。

对于创新药研发来说,内卷会消灭价值,但也会加速新价值的创造。

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