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中国创新药企们集结在新的十字路口，对减肥药市场发起总攻。
他们之中，既有信达生物这样被称之为bioPharma的信达生物，也有恒瑞医药等中国资历最老的药厂，甚至还有刚刚成立不久的“年轻人”，比如圣诺医药。
6月5日，圣诺医药了公布siRNA药物STP705，用于成人腹部减脂医学美容治疗的 I期临床试验中期数据。
一直以来，siRNA主要在各类肿瘤、心血管疾病和代谢类疾病中展开探索，在医美领域的应用可以说是别开生面。
这也由此反映出，入局者们在各个层面展开竞争。
这或许也意味着，减肥药的创新浪潮会持续很久。它不会一蹴而就，而是由多个小浪潮逐步向前，最终构成一个完整的大浪潮。
不同企业契机不相同，命运也不会完全相似。正如siRNA在减肥领域的新探索一样，目前还没有人知道它的未来会走向何方。
精准高效的减脂药物小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA），是一种具有20-25个核苷酸的双链RNA，能干扰沉默mRNA翻译，从而阻止目标蛋白产生。
圣诺医药的STP705，可以同时沉默TGF-β1和COX-2两种基因。
转化生长因子β1（TGF-β1）和环加氧酯酶-2（COX-2）都是在癌症中有重要作用的细胞因子，TGF-β1可以调节细胞增值、分化和凋亡，COX-2会促进炎症和增殖介质发生。
二者可以相互调节。COX-2表达量的减少，会抑制TGF-β1激活通路；TGF-β1基因被沉默时，COX-2表达水平也下降。
一开始，STP705的应用领域是肿瘤，不过后来被扩展到了增生性瘢痕（HS）的治疗。
因为TGF-β1也被发现与细胞纤维化有关。在TGF-β1过表达时，会促进胶原蛋白表达，不能被体内的胶原酶及时降解，造成胶原蛋白堆积，从而产生细胞纤维化，最终诱导疤痕的增生。
在研究过程中发现，STP705在沉默TGF-β1和COX2时，似乎能减少更多的胶原蛋白表达，明显降低了胶原蛋白的沉积。
也正是这项研究成果，启发了STP705在减肥领的使用，因为肥胖的主要特征之一就是胶原蛋白在脂肪组织中的沉积。
理论上，通过局部注射，将STP705注入到脂肪组织细胞中，TGF-β1和COX2基因被沉默，细胞中胶原蛋白的表达减少，胶原酶的降解作用效果增加，就可以起到减脂作用。
与当前火热的多肽类药物相比，STP705提供了另一种减肥的方式。或许，小核酸药物具有独特的优势。
siRNA药物的靶向方式为碱基配对，不需要特异性识别大分子蛋白的空间结构和氨基酸序列，结合效率高。
根据研究者的评估，随机设计的siRNA有11%~18%的机率可达到90%~95%的沉默效果，58%-78%的机率能达到50%的沉默效果。
同时这种碱基配对的方式只能沉默同源基因，对无关基因没有影响。在siRNA序列中配对的19~21nt中仅需改变一个核苷酸，就可使该siRNA消除靶基因的沉默效应。
简单来说，与多肽或抗体类药物相比，siRNA药物STP705更加精准高效，并且还有产业化和依从性层面的优势。
产业化优势与高依从性当前大火的司美格鲁肽是多肽类药物，一直都受到产能不足的限制。
因为多肽类药物生产时间长，而且合成过程中产生的杂质对多肽的化学和物理稳定性都会产生影响，甚至可能会影响产品的免疫原性。因此，对纯化的要求更高，在制造过程中，下游加工占总成本的很大一部分。
siRNA药物在合成工艺上比较简单，使用化学合成的方法总制备时间为4-14天，且不涉及表达与纯化过程，与多肽类药物相比生产成本低。
而依从性方面，GLP-1药物虽然最新的研发结果已经到口服阶段，但目前获批上市的还是注射剂类药物，且需要每周注射一次。
siRNA受惠于基因沉默的机理，在细胞质内能长期具有活性，给药间隔时间都较长。
目前已经上市的几款siRNA给药间隔都在20天以上，其中最长给药时间间隔为3个月。
临床试验时，STP705的注射间隔为28天。
而Alnylam在研的INHBE通过肝脏IKARIA技术平台，将拥有更长的活性半衰期，具有每年给药1次的潜力。
毫无疑问的，比起需要频繁给药的GLP-1药物，siRNA药物的患者依从性会更好，毕竟一针注射剂就可以使用一个月。
显而易见的一点是，在生产效率、成本和患者依从性上，siRNA药物明显优于多肽类药物。
当然，上述潜在优势都是理论可能，一切还需要探索者们用临床数据来证明自己。
刚刚起步的快捷通道从药物的机制来讲，siRNA具有明显优势，不过临床表现还未有定论。
圣诺医药公布的Ⅰ期临床结果，只证明了在6位受试者（42个组织样本）中没有出现明显的不良事件，且显示出脂肪重塑的组织学证据，具体的减重效果尚无数据公布。
不仅STP705如此，siRNA药物的领头羊Alnylam对siRNA在肥胖领域的应用也尚处于临床前研究阶段。
Alnylam虽然发现INHBE基因的罕见突变可以用于减肥，但还没有找到合适的siRNA化合物形态。
siRNA药物在减肥领域进展缓慢与其性质有关。
siRNA药物的作用位点是细胞质，但其本身拥有负电荷，无法自主的穿过生物膜，只能通过胞吞作用发挥机制。在胞吞转运过程中，siRNA会被送入溶酶体中降解，这大大限制了siRNA的药物效应。
除了进入细胞困难，siRNA通过静脉注射全身给药也受到限制，因为分子量小，在血浆中的半衰期只有5-10分钟，siRNA必须通过修饰和载体的保护才能送达目标组织，而目前的递送载体大多会被肝脏和肾脏阻拦。
所以siRNA药物靶点仍主要局限于肝脏和肾脏中，尤其是在降脂降压等慢性病领域。适应症更多集中在遗传病、罕见病以及个别肝脏相关慢性疾病，覆盖患者群体规模较小。
在减肥领域，siRNA药物的发展才刚刚起步。
STP705能进入Ⅰ期临床，还要归因于圣诺医药的载体平台使用的是多肽纳米颗粒（PNP）技术。
PNP是由人工设计和合成的组氨酸和赖氨酸组成。药物纳米颗粒通过细胞的内吞作用进入细胞后，由于内含体具有酸性，与弱碱性的组氨酸反应溶解，将siRNA释放到细胞内。
这项技术原本因为只能用于局部注射给药而不被看好，但对于腹部脂肪减重而言可以说是恰到好处，STP705可以直接注射到下腹部区域发挥作用，无需解决肝脏和肾脏屏障的问题。
并且，STP705已经在皮肤癌和增生性瘢痕的临床中展现了一定有效性和安全性，大大提升了成药的效率。
也正因此，STP705推动了小核酸药物在减肥药领域的进程。但正如上文所说，一切都才刚刚开始，谜底还有待揭晓。
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