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穿云箭升空，而且是两支。
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如果对这些信号视而不见，恐怕要在创新药划时代的转折点落伍了。
刚刚过去的一周，ADC发生两件大事，第一三共/阿斯利康ADC疗法德曲妥珠单抗（DS-8201）在中国获批上市，中国首款CLDN18.2 ADC新药CMG901（由乐普生物负责ADC技术、康诺亚负责抗体）以11.88亿美元总金额授权给阿斯利康。
意义复杂而深长。
站在更宏大的视角，国际大厂纷纷重仓新分子类型，GSK甚至有些焦虑，放弃细胞疗法，转战小核酸药物。默沙东作为成功押中PD-1两大厂家之一，把下一代重磅药物的希望寄予ADC，400亿美元收购Seagen受挫后，从中国企业引进9个ADC项目，合作总金额116亿美元。阿斯利康对ADC下重注，先后以总交易金额69亿美元、60亿美元与第一三共达成合作开发DS-8201、DS-1062，跻身史上最大BD交易之列。
再结合ADC代表国产创新药密集出海的现象，趋势已经很清晰——
2023，是ADC之年。作为少数进入商业化成熟期的新兴疗法，ADC已成为最热赛道，而且中国企业部分ADC产品已具备BIC优势。
海外ADC先驱Seagen，股价自2001年上市至 2021年最高涨幅达到20倍，能否把奇迹复制过来？
01 实力不允许ADC低调ADC大热，有逻辑支撑，其潜在市场空间可能大超预期。
一是具有更广泛的适应症人群。ADC可用于传统靶向疗法并未覆盖的新靶点；对传统靶向疗法产生耐药的患者，仍可使用ADC延长其对药物的响应；ADC可通过其旁观者效应，在肿瘤抗原低表达的患者中起效。
二是多个靶点ADC药物显示出了泛癌种治疗的潜力，如靶向 HER2 ADC 药物在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌以及尿路上皮癌中疗效优异。
三是ADC作为人为组合药物，具有多种搭配变化，使候选药物分子的数量可无边界扩容，给药企带来更多探索的可能性，更容易实现差异化创新。
ADC在新兴疗法中最接地气，又香又不贵。
荣昌生物维迪西妥单抗纳入医保后，患者年治疗费用为13.7万元左右，自费（30%比例）支付年费为4.1万元左右。罗氏赫赛莱进入医保后年治疗费用降到11万元左右。
ADC 可望诞生出多款重磅药物，德曲妥珠单抗（DS-8201）只是一个开端。
德曲妥珠单抗在中国获批首个适应症用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，与对照组T-DM1相比，接受德曲妥珠单抗治疗的患者客观缓解率高达近80%，中位无进展生存期延长近2年。德曲妥珠单抗将全面覆盖乳腺癌领域 HER2 阳性群体及 HER2 低表达群体的各线治疗，逐渐取代既往标准疗法，实现 HER2 靶向治疗的主导，并拓展至胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等其他 HER2 高表达癌种。
其碾压式的疗效将带领ADC逐步成为肿瘤领域的主流疗法。
聚光灯回到国产ADC。乐普生物CMG901全球权益授予阿斯利康具有三重特别深意。
一是不同于过往创新药license-out以首付款为重点，凭借CMG901的成药性及阿斯利康靠谱的销售执行力，11.25亿美元里程碑付款、两位数的分层特许权使用费，有可能大部分会兑现。从这个层面讲，权益不是一卖了之，而是相当于通过MNC（跨国药企）走全球商业化的便捷通道。
二是不同于大多数前沿疗法叫好不叫座，ADC凭借颠覆性的临床疗效及广覆盖的适应症，正在释放巨大商业价值。DS-8201 2022年全球销售额12.6亿美元，气势如虹。《Nature》预计DS-8201 2026年销售额将达到62亿美元。所以，阿斯利康对ADC全面押注，除持续引进项目外，其在研ADC产品超过10款。
三是不同于其他ADC引进方，阿斯利康是最懂ADC的MNC，认可乐普生物ADC平台好、靶点好，引进针对HER2阴性胃癌疗效出色的CMG901，以补充完善自身胃癌业务布局。DS-8201 HER2阳性胃癌适应症已获批，DESTINY-Gastric01研究探索队列1显示DS-8201对HER2低表达胃癌也有一定疗效，由ICR评估的ORR为26.3%，有待后续研究进展。
乐普生物研发管线 据2022年中报
02 ADC技术平台持续输出新药CMG901初步临床数据惊艳，8例接受CMG901治疗的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率为75%，疾病控制率为100%。
高光的背后，是拥有ADC技术平台优势的乐普生物，来自跨国药企的BD，让这家低调的技术型公司走到前台。
乐普生物拥有完全一体化的ADC技术平台，涵盖ADC的研究、开发和制造的全过程，突破毒素种类、偶联技术、连接子稳定性的壁垒，具备ADC药物的放大生产综合能力。
ADC技术平台可持续输出自研新药，乐普生物已拥有5款临床阶段的ADC管线，数量和进度在国内领跑，其中MRG002、MRG003临近商业化。
CMG901为世界首创，是中国及美国首个获得IND批准的CLDN 18.2 ADC，获得FDA的孤儿药认定和快速通道认定。相比其他Claudin18.2药物，CMG901展现出潜在疗效优势（非头对头）：CAR-TCT041在Ib期临床14名末线胃癌患者中取得57.1%ORR，单抗ASKB589在I/II期临床9名末线GC/GEJ患者中取得22%ORR。
MRG003 是国内首个、全球范围内临床研究进度居前的EGFR靶向ADC药物，有望填补EGFR 靶向药物二线及以上全身性治疗失败的 EGFR 阳性晚期或转移性实体瘤（包括HNSCC、NPC及晚期NSCLC）患者未被满足的医疗需求，在临床上具有广阔应用前景。其中HNSCC（头颈部鳞状细胞癌）处于关键III期临床，NPC（鼻咽癌)处于Ⅱ期临床并获得CDE授予突破疗法认证和FDA授予的孤儿药资格。治疗NPC Ⅱ期临床研究结果显示：在有效性分析集的57例受试者中，总体ORR为47.4%，DCR为79.0%，3个月DoR率为90%。ORR较传统治疗手段取得突破性进展，EGFR-ADC的出现为克服传统的化疗耐药、TKI耐药提供了新的解决方案。
MRG002是全新的HER2靶点ADC药物，与曲妥珠单抗相比，由于其抗体成分MAB802可促进岩藻糖基化，从而降低抗体Fc区的ADCC活性。HER2高表达乳腺癌正在进行关键III期临床，尿路上皮癌正在进行III期临床。
MRG004A为国内首个TF靶向ADC药物，目前在美国进行剂量递增试验，在中国启动I/II期临床试验。
MRG001是一种临床进度领先的CD20靶向ADC药物，用于治疗DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）。中国有超过20万DLBCL存量患者，目前一线R-CHOP疗法失败/耐药后的治疗手段相对有限。
在乐普生物的工具箱里，还有一件重要武器可为ADC管线赋能，就是2022年7月获批上市的PD-1普特利单抗。
为突破疗法局限及耐药问题，药物设计理念正转向联合疗法和 Two or multi target One drug，PD-1虽然比较卷，却是管线矩阵的基石，联合用药的基础。
乐普生物正在探索PD-1+EGFR ADC、PD-1+HER2 ADC用于实体瘤的联合疗法。
PD-1普特利单抗本身也是差异化产品，体现出乐普生物的分子设计能力，通过增强抗体与FcRn的结合，使得半衰期明显比其他PD-1更长，起到长效作用，实现每三周给药一次的方案，成本更低，依从性更佳。
全球都在拥抱新分子类型，ADC药物被视为有望引领下一个十年的新药浪潮，万物皆可偶联，这一次我们没有落后，CMG901已证明国内头部ADC公司的国际竞争力。
关键词： 生物医药
