太安静了。
停更了约五个月后，艾博生物微信公众号终于有了更新内容，这一次是官宣公司新任首席医学官。而上条推文还停在去年12月，内容则是关于新冠mRNA疫苗在菲律宾、阿联酋启动III期临床入组的消息。
五个月的沉默，这难免与艾博曾经的“起高楼、宴宾客”形成了反差。
(资料图片仅供参考)
在成立不到三年的时间节点，艾博凭其与军科院、沃森生物合作研发的中国首获IND批文的mRNA疫苗（沃艾可欣），不到半年拿下了超10亿美元的融资额，创下国内Biotech之最，知名资方与顶级投资人汇聚，风光无两。试问，艾博这种起飞之势有几家Biotech能比拟？
然而，万众期待的mRNA产品在哪里？曾经融到的钱花得怎么样了呢？仅凭官网和公众号的寥寥数语，实在难解众人之惑。
当然，不止是艾博，被“遗忘”在这疫情三年时光里的，还有诸多“艾博式”的意难平。
与艾博同时期“出生”的mRNA企业大多都失了声，也有企业再次获得了融资，想要研发肿瘤治疗疫苗及mRNA其他产品，但绝大多数，都还只是个“概念”。
与艾博合作的上市企业沃森生物，在面对投资人“投入20多亿元开发新冠疫苗，却无一条路线在国内获批”的追问时，这家处于第一梯队的mRNA疫苗企业索性重复粘贴“新冠变异株mRNA疫苗已推进至Ⅲ期临床试验阶段”等语，粗略告之，但被提及的这款产品，也并非是与艾博合作的那款，而是与蓝鹊生物合作开发的RQ3013。
站在疫情“封口”被追问的沃森，曾与艾博、蓝鹊生物分别合作，促成了国产中一半走到临床III期的新冠mRNA疫苗，尤其与艾博合作的沃艾可欣进展最快，但其未到终点的尴尬和悬而未决的结局，难免让人“不痛快”。
而同时期很多声称要做mRNA疫苗的初创企业，现在似乎杳无音讯，一名业内人士感慨：“如果某天某个mRNA公司突然‘爆炸’了，请不要感到惊讶。”
逐渐“失声”的艾博
不要走进那个温和的良夜。
突发的大流行与科研的碰撞，让为数不多的几家mRNA技术先锋终于高歌，三巨头Moderna、BioNTech和CureVac先后上市，Moderna、BioNtech/辉瑞的mRNA疫苗创下辉煌战绩，为后来者研发拉弓蓄力。全球的科研者，有mRNA技术的企业和资本在同频道中保持兴奋，尤其在国内，自研的自研，合作的合作，短时间内，国内竟成了mRNA疫苗的主要研发竞技场。
而艾博则是这轮碰撞之下，一道极具代表性的缩影。简单来说，让产业各方都能投以目光的光环，它曾经都有。
2019年1月，曾在Moderna担任高级科学家及项目负责人的英博，回国创办了艾博生物，初心是主攻肿瘤免疫和传染病疫苗两大方向，也希望通过其具备自主知识产权的mRNA技术平台，覆盖由蛋白缺失引起的罕见病等领域。而公司成立不久之后暴发的那场疫情，成了其步入研发快车道的契机。
疫情之下，技术巨头Moderna已不仅仅是一家公司名称，更是代表着mRNA疫苗较高的研发门槛。所以英博回国创业，被寄存了很大的希冀和可能性。再比如深信生物，其创始人李林鲜曾师从Moderna的技术创始人Robert Langer，彼时也同样受到了较高关注。
创始人背景和mRNA技术平台的建设，成为了艾博受投资者青睐的第一层逻辑。但真正受资本追捧和业界关注的点，在于其mRNA疫苗产品的进展飞速推进：2020年6月获IND批文，次年7月开展国内III期临床试验，接着不到三个月又启动了该产品的国际多中心III期临床。
对应地，资本纷至沓来，仅在2020-2021年间，艾博完成了4轮累计超10亿美元的融资，投后估值约190亿元，但彼时处于临床中的只有一款新冠mRNA疫苗。一位投资人坦言，放到现在，这个估值水平在一级市场，几乎完全不可能融到。
然而与光鲜的融资“战绩”相比，研发与商业化的成绩单恐怕只能算勉勉强强。
时至今日，艾博的新冠mRNA疫苗除了在印尼获批紧急使用许可，此外暂无其它很重大的里程碑。值得注意的是，在艾博与沃森的合作中，艾博负责前端研发（分子设计、化学修饰及制剂工艺开发等），沃森负责后端，包括QA、QC、IND、临床研究等，但从去年开始很难在两家企业公示信息中看到合作细节，且步入III期临床到现在，其III期的数据似乎迟迟未披露。2022年初，沃森与蓝鹊宣布合作开发新冠变异株单价或多价mRNA疫苗，投资人视野似乎也更多偏移到了这款产品上来，而“沉默”较久的沃艾可欣，似乎渐渐被淹没。
另一面，沃艾可欣已披露的临床数据，很多人认为并未达预期，相关质疑难以打破。
从其I期临床数据来看，艾博的mRNA疫苗发热率似乎比一般疫苗相对更高，有业内人士分析原因或与艾博没有对新冠病毒基因序列前端做尿嘧啶修饰这一临床设计有关（病毒mRNA本身免疫刺激性较强，化学修饰可降低其进入人体后引发的免疫反应），抑或是在递送系统的量和类型选择上有所影响。这不得不提前述mRNA三巨头之——Curevac，由于使用了未经修饰的mRNA分子开发出了新冠疫苗产品，后由于不良反应多、药效差，该公司此前宣布其临床III期失败。
此次借履新一事，艾博终于向外透露了其最新动态：新冠mRNA疫苗依然在不断迭代开发，除此之外，一款编码细胞因子IL-12的mRNA肿瘤免疫产品已向国家药监局递交临床申请，一款有FIC潜力的肺癌新抗原治疗型mRNA疫苗IIT工作也正式启动。翻看艾博的在研产品管线，狂犬病疫苗、带状孢疹疫苗等均还在临床前研究阶段。以此能够看出，艾博虽然正在积极实现自己的初心，但已成立三年多的它，一切仿佛又刚刚开始。
总的来说，艾博在市场洞察力、mRNA疫苗研发效率等方面曾经的确值得肯定，在疫苗安全性、产能放大、储存条件上也可圈可点，但从今天来看，这样的研发动态和结局，似乎很难与当初受众人瞩目的艾博相匹配。
偶然与必然的碰撞
复盘一场偶然，厘清一场必然。艾博们遇到的这场偶然，实际也是基于mRNA技术发展与行业变迁的必然。
将艾博深深嵌入mRNA疫苗的历史发展沿革中，会发现它现在所面临的尴尬困境，与国内整体mRNA疫苗技术发展水平与积累，以及投资人经验等息息相关。
如果说2019年末新冠疫情是mRNA技术发展重要的转折点，那么能够促成mRNA技术的此番“蝶变”，必然离不开产业界前期的积累。
mRNA技术的发现已有六十年的时间，但商业化的潜力被挖掘仅有约20年的时间。前40年的时间，几乎都在打基础科学研究的“地基”。直到2015年，首个LNP递送技术以及序列修饰技术的逐渐成熟，才为mRNA行业发展带来了充足的动力。2018年，全球小核酸药物Onpattro的上市，对LNP在临床上的应用得到了确认。2015年-2019年，多项mRNA疫苗应用到临床。有业内人士曾言，如果不是这些积累以及这场大流行，mRNA疫苗的面世时间可能会推迟5到7年的时间。
偶然与必然的碰撞，一时间集聚了足够的期待，但真正的技术底盘够不够稳，能否拥有长时间的想象力？这个问题放在全世界，能给出答案的企业，恐怕也没有几家。
21世纪的前十年，mRNA三巨头CureVac、BioNtech、Moderna先后成立。2000年，CureVac在德国成立，BioNtech与Moderna则分别在2008年和2010年面世。三巨头通过十余年厚积薄发才借此风口秀实力，但对于美国、德国以外的地方来说，mRNA或都还只是一个很新的领域。
也正是由于全球可对标的企业不多、国内在这一领域的公司尚处于初创甚至萌芽阶段，可选择标的寥寥，当新冠风口来袭，想通过合作方式进入mRNA赛道的门外汉企业、或者看到红利而一拥而上的资本，都只能将眼光投掷在那几家“出身”相对较专业的企业上，甚至曾经还出现了像嘉晨西海那样“一女四嫁”的情况。
“很多投资机构与投资人可能还存在理解上的一个误区，就是希望、甚至会催促被投企业能快速造出一款新冠疫苗来，但mRNA新冠疫苗只是一时的，真正有价值的是mRNA技术平台。”同在mRNA技术领域创业，但最终选择有别于此类同质化布局的澄实生物创始人徐实，向E药经理人这样感叹道：“核心的底层科学规律在高热度下被忽略了。”
这也造成了mRNA领域甚至更多创新药研发中产业的矛盾所在：产能已出现明显饱和，但从技术层面来说，很难看到明显有差异化的、真正原创的产品。这也不难理解当新冠风口远去，一批mRNA企业最终空陷“沉默”或“陨落”的结局，某种意义上来说，这也是种在热闹冷却之后的一种必然。
下一步，去哪？
当然，在回溯和总结经验、教训的同时，站在产业发展层面，也要看到mRNA技术的突飞猛进为未来留下了哪些希冀和出路。
毋庸置疑，理性看待mRNA技术领域，其研发周期短、具备双重免疫机制、安全等优势在未来必然会使其持续发光发热。mRNA疫苗的出现，昭示着全球疫苗正式跨入了第三个时代——核酸疫苗的时代。
有数据显示，在新冠疫情暴发前，美国基础科研项目投资了近4亿美元研发mRNA疫苗技术，彼时，全球疫苗市场的两位“王者”是辉瑞的13价肺炎疫苗与默沙东的HPV疫苗。新冠疫情发生后，mRNA疫苗的投入迅速增长至292亿美元，在不到两年时间内完成了从生产到应用的全过程，商业化也十分可观。
新冠疫情只会是mRNA昙花一现的高光时刻吗？新冠疫苗之后，mRNA还有没有想象空间？
事实上，Moderna和BioNtech这样的技术先锋，已经在带头尝试新的道路。在2023年AACR大会上，Moderna个性化肿瘤疫苗mRNA-4157联合默沙东Keytruda治疗切除后、高复发风险（Ⅲ/Ⅳ期）黑色素瘤患者的IIb期KEYNOTE-942研究的最新数据表现较为积极，这也给新领域的突破上带来了希望，同时也是一道风向标。
其实，自2022年开始，仍然在研或短时间内无法推进至商业化阶段的mRNA新冠疫苗的前景愈发“暗淡”后，国内、外多家mRNA研发药企纷纷转向，意图在肿瘤治疗等领域探索，但递送系统、加帽技术和规模化生产工艺等关键因素，很大一部分“裁决”着mRNA企业的生死，而在这背后，资金、人才等，不可或缺。
其中，递送系统是研发生产mRNA疫苗的核心之一，递送系统的量和类型选择都直接影响着疫苗的临床数据表现。这也是业内会对沃艾可欣的未来表示担忧的原因。
在一众mRNA研发企业之中，为何是石药突出重围，成为国内首个且目前唯一一个获批的mRNA疫苗企业？有行业分析表示，个中原因很复杂，但必须肯定的是，作为一家成立多年的药企，石药的纳米药物技术平台有多年的研发经验积累，能助其研发LNP等多项核心递送技术。这实际也给予了一定提醒：“资历”尚浅的企业都在强调自家的技术平台和产品，但最关键的，仍需要看其技术积累几多、中后期临床数据几何。
“mRNA企业的出路就在于，率先开发出有价值的新应用场景，并且做扎实。”在徐实看来，要继续在mRNA领域越走越远，打造差异化、真正有技术壁垒的产品，仍必须对疾病机理要有深入的研究，尤其在肿瘤治疗性疫苗的领域，还需要深度探索，其对基础研究的需求量非常大。另一点很关键的是企业的核心团队一定要有“一流”的视野，顶层决策的视野很大程度上会决定企业的发展方向，团队一定要摸透想要发力前沿科学领域的根本逻辑是什么。
粗略来分，mRNA技术主要可应用于HIV、HPV、寨卡病毒等病毒引发的传染性疾病，也可在非传染性疾病方面得以应用，如在癌症控制中的治疗作用已得到了广泛研究。产业界对于mRNA技术未来的应用领域也愈发清晰：一是需要唤起细胞免疫的领域，二是基于mRNA疫苗不仅可以唤起免疫应答，还可以利用压制免疫应答，诱导免疫耐受的原理，在自体免疫疾病等方面得以应用。此外，应用于增强黏膜免疫，如呼吸道疾病和消化道疾病。
不过，这一切都还长路漫漫，拿Moderna首个候选流感疫苗mRNA-1010为例，此前该产品并没有达到预先指定的统计阈值，后续还需要继续对该产品进行升级。“但最后，科学上的进步能否在商业化中实现创新价值的兑现，还是未知数。”徐实补充道。
本文作者：润屿，本文来源：E药经理人，原文标题：《认命还是认栽？mRNA疫苗从疯狂到冰点，集体失声的“艾博”们，再粉墨登场要待何时？》
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